Lo studioso etruscologo olandese Van Der Meer ha identificato l'attuale San Quirico d'Orcia con la località di Ena citata nel liber rituales etrusco noto come Liber Linteius Zagrabiensis, il più antico libro dell'Europa occidentale, scritto tra III e II secolo a.C. dalla «Confraternita sacerdotale di Ena».
Nel Medioevo la località si trovava sulla direttrice della via Francigena. Sigerico, arcivescovo di Canterbury, nel suo itinerario, compiuto tra il 990 e il 994, cita San Quirico come XII submansio e la definisce Sce Quiric. Ad accrescerne l'importanza contribuiva inoltre l'essere il punto di raccolta dei mercanti umbro-marchigiani diretti a Firenze e Siena dal famoso Guido Morgante, che vi giungevano attraversando la Valle del Chienti, Colfiorito, Foligno e Perugia fino a San Quirico.
